La 11va reunión de expetos en cancer de mama precoz en St. Gallen Suiza se realizó en marzo del 2009 y mantuvo el énfasis en terapias target sistémicas adyuvantes definidas por los marcadores predicitivos. Cualquier nivel de expresión de receptor de estrogenos (RE) es considerada suficiente para justificar el uso de terapia endócrina adyuvante en casi todas las pacientes. la sobreexpresión del Her2neu es una indicación de uso de terapia anti-Her2neu para todos los casos excepto para los de menor riesgo. El corolario es da RE y Her2neu deben medirse con exactitud. Se redefinió el uso de quimioterapia adyuvante teniendo en cuenta el rol de los factores de riesgo con la advertencia de que el riesgo per se no es un target. La indicación para cada modalidad de tratamiento sistémico depende de criterios diferentes por lo que se separararon para clarificar el algoritmo de decisión terapéutica.
INTRODUCCIÓN
En la conferencia N 11 de St. Gallen se propuso un algoritmo radicalmente diferente para la selección del tratamiento del cancer de mama precoz. Se reconoció que si bien los ensayos clínicos son importantes para identificar los tratamientos mas efectivos no son suficientes para definir la terapia óptima para cada paciente en particular. Por ejemplo, el control local es crucial para mejorar la sobrevida en general y especialmente en pacientes de bajo riesgo, pero es sobrepasado por el riesgo de metástasis a distancia en los pacientes de alto riesgo.
NOVEDADES Y PROGRESO
Epidemiología
- la disminución de la incidencia de cancer de mama en algunos países es debido a los cambios que se han producido en la terapia hormonal de reemplazo en las pacientes post-menopáusicas; por lo que el aumento de incidencia que puede atribuirse al uso de preparados que contienen estrógenos y progesterona es considerado al menos en parte reversible.
Predisposición genética
- la alta penetrancia de los genes BRCA 1 y BRCA2 abarca múltiples mutaciones lo que hace que la técnica para testearlos sea dificil.
- la mutación BRCA1 se asocian la fenotipo triple negativo, que requiere tener en cuenta el uso de terapias novel que incluyan inhibidores de la poli-ADP-ribosa polimerasa y agentes que actúen sobre el ADN.
Quimoprevención
- se presentó un trabajo con lasofoxifene que involucró 8000 mujeres post-menopáusicas con osteoporosis. Se estudiaron 2 dosis de lasofoxifene, la mayor, de 0.5mg/día probó ser mas efectiva con una incidencia significativamente reducida de cancer de mama RE(+) (endpoint primario), presencia de cancer de mama, fracturas vertebrales, fracturas no vertebrales, stroke, enfermedad coronaria. Esto sugiere una mejoría con respecto a la prevención que da el tamoxifeno; en particular porque no hubo un aumento de incidencia de cancer de endometrio aunque el aumento de riesgo de trombosis venosa profunda fue similar al del tamoxifeno.
Células tumorales circulantes
- las células tumorales circulantes han sido muy estudiadas como marcadores de mal pronóstico (aunque aún no esta listo para el uso rutinario). Nueva tecnología premite la evaluación de marcadores fenotípicos en células tumorales ciculantes y se ha demmostrado que estos pueden se diferentes a los del tumor primario. Por ejemplo, la sobreexpresión del Her2 en células circulantes podría justificarel uso de terapias target aún en ausencia de Her2 (+) en el tumor primario. Esta estrategia está en investigación clínica.
Angiogenesis
-los beneficios que proveen los tratamientos antiangiogénicos en la enfermedad metastásica son transitorios. Estas drogas podrían, a largo plazo, inducir un fenómeno de rebote y en estudios preclínicos se ha demostrado que inducen la progresión tumoral y las metástasis. Un mecanismo posible para esta progresión tumoral podría ser la liberación de células endoteliales luego de algunas drogas quimioterápicas. este efecto adverso no se ha visto en tratamientos metronómicos.
Tatamientos a largo plazo con drogas antiangiogénicas junto con quimioterapia metronómica reducen dramaticamente los factores de crecimiento de endotelio vascular que se traduce en una respuesta clínica sustancial en cancer de mama metastásico.
Nuevas oportunidades de terapia endócrina
- los agentes antiangiogénicos aumentan el efecto del tamoxifeno.
- estudios que analizan los cruces entre los pathways de RE y Her2 muestran que cada uno de ellos puede actuar como mecanismo deresistencia del otro. Esto logicamente derivó en estudios que combinaron terapias antiestrogénicas con agentes anti-EGFR. Ejemplos: gefitinib+tamoxifeno, lapatinib+ letrozol
Estudios de múltiples genes
- encuestas en la práctica clínica muestran que la información obtenida de estudios genéticos pueden llevar a cambios en el esquema terapéutico en alrededor del 30% de los casos, fundamentalmente para evitar la quimioterapia.
Cirugia
- los resultados de la biopisa del ganglio sentinela luego de un tratamiento de neoadyuvancia son confiables, segun un meta-análisis.
- la definición del margen quirúrgico adecuado se mantiene controversal, la mayoría de los radioterapeutas norteamericanes aceptan los márgenes como negativos si el tumor no se extiende sobre la superficie teñida, los cirujanos y los radioterapeutas europeos prefieren un margen de 2 á 5mm en adición a esto. Tumor invasivo encontrado en el margen teñido se asocia a mayor incidencia de recurrencia ipsilateral.
- se presentó evidencia que muestra que margenes mas generosos se necesitan en el carcinoma ductal in situ (DCIS), tal vez reflejando lo propenso de esta enfermedad a la sieminación discontínua. El carcinoma lobular in situ (LCIS) en el margen no es indicación de reoperar.
- estudiosque investigan la necesidad de realizar vaciamiento axilar ante la presencia de micrometastasis (<2mm)>
- el uso e mastectomía profiláctica contralateral está claramente aumentando, aunque la racionalidad de esto no es clara y la evidencia que de que mejora la sobrevida es pobre.
Radioterapia
-se está estudiando la posibilidad de realizar radioterapia parcial sobre volumen mamario residual.
- en pacientes de alto riesgo con respecto a los factores determinantes de sobrevida es mas importante el tratamiento para prevenir metástasis a distancia que el control local.
Terapias endócrinas
- tamoxifeno como tamoxifeno mas supresión ovárica, ambos por 5 años, son terapias aceptables como standard en pacientes premenopausicas con enfermerdad endocrino-sensible.
- los inhibidores de la aromatasa benefician fundamentalmente a mujeres de alto riesgo de recaída, para las mujeres de bajo riesgo impresiona haber poco beneficio con respecto al tamoxifeno durante los primeros 5 años. Para estas pacientes lo mas sabio es elegir el medicamento que mejor se tolere y que genere mayor adherencia al tratamiento con el mínimo impacto en la calidad de vida.
Terapia sistémica neoadyuvante
- la terapia citotóxica neoadyuvante es menos eectiva en tumores con altos niveles de de expresión de receptores estrogénicos.
Quimioterapia
- no hay marcadores específicos de respuesta individual a agentes quimioterapéuticos
Tratamiento de triples negativos
- tiene una menor sobrevida global con respecto al resto de los tumores de mama
Noticias sobre Trials
- BIG 1-98: ni la convencional secuencia de tamoxifeno seguido con letrozol ni letrozol seguido de tamoxifeno por 5 años fue mejor que letrozol monodroga por 5 años. Recaídas tempranas fueron mas frecuentes en pacientes que comenzaron con tamoxifeno, particularmente en aquellos con mayor riesgo. Se sugiere que el letrozol monodroga produce mayor sobrevida, aunque esto no se evidencia en forma significativa (p=0.08)
- FinHER update: confirma el beneficio de 9 semanas de tratamiento con trastuzumab, especificamente en combinación con docetaxel. Un estudio prospectivo está en marcha y compara el regimen de 9 semanas de trastuzumab vs. el regimen de 1 año. (SOLD trial)
-HERA: el up date a 4 años de seguimiento confirma el valor de un año de trastuzumab con respecto a la mejoría en el tiempo libre de enfermedad, pero el análisis de sobrevida global ha sido complicada de analizar por el importante cross over a un uso tardío de trastuzumab. El grupo de 2 años de tratamiento se mantiene ciego.
CONSIDERACIONES ESPECÍFICAS PARA ELEGIR EL TRATAMIENTO
La decisión clínica de tratamiento sistémico en cancer de mama precoz debe responder a tres preguntas diferentes:
1) qué justifica el uso de terapia endócrina
2) qué justifica el uso de terapia anti-Her2
3) qué justifica el uso de quimioterapia
1) se recomienda el uso de terapia endócrina adyuvante en casi todos los pacientes que presentan tumores con respuesta a tratamiento endócrino que se define como la presencia de cualquier nivel detectable de receptor de estrógeno. en caso de presentar ER(-) y PR(+) se debe reevaluar, dado que probablemente sea un artefacto en la técnica.
2) drogas anti-Her2 se recomiendan si la enfermedad es positiva para este receptor: >30% IHQ ó FISH > 2.2+
3) aunque parece lógico para los panelistas, el uso de terapia antiHer2 adyuvante sin quimioterapia no tiene trabajos publicados que respalden el uso.
La quimioterapia es el tratamiento de elección ante triples negativos que tienen un riesgo de recaída que justifique el uso, algunos tipos histológicos raros que caen dentro de la categoría de triples negativos y que no presentan compromiso ganglionar u otros signos de riesgo metastásico aumentado no requieren tratamiento adyuvante. Estos son: medular, apócrino, cisto-adenoideo), y aquellos que son pT1a pN0 RE (-) también podrían prescindir de la terapia sistémica.
Definir qué pacientes RE(+) Her2(-) deben recibir quimioterapia es lo mas dificil, porque se incluyen pacientes de bajo riesgo que nose beneficiarían de quimioterapia y de alto riesgo que claramente se beneficiarian con esta.
Los factores que indican un alto riesgo de recaída son: baja expresión de RE, Grado III, alta proliferación medida por estudios multigenéticos, 4 ó mas ganglios comprometidos, invasión vascular peritumoral extensa, tamaño del tumor > 5cm.
Entonces aquellas pacientes con RE>50%, G I, baja proliferación, axila (-), inv. vasc. (-), y tamaño <= 2 pueden considerarse terapia endócrina solamente.
- algunas características individualmente proveen poca ayuda para tomar decisiones: G histológico II, tamaño entre 2 y 5cm, 1 á 3 ganglios axilares comprometidos, nivel intermedio en los scores multigenéticos. El consejo habitual en estos casos es realizar quimioterapia.
- se aconseja a los pacientes pT1a pN0 no realizar quimiterapia aunque tenga características que lo ameriten.
EVALUACIÓN DE CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS
Los marcadores de proliferación, especificamente el Ki 67, se consideran importantes pra la determinación del pronóstico y lo que es mas importante, el valor potencial de agregar quimioterapia a los pacientes con RE(+). Ki67 no se acepta como base para decidir el uso de inhibidores de aromatasa sobre tamoxifeno en mujeres postmenopáusicas con RE(+). Se requieren mayores estudios en este terreno.
La mayoría consideró que el alto grado ya era suficiente para indicar quimioterapia.
uPA/PAI-I no fue aceptado por los panelistas como un factor pronóstico útil.
TRATAMIENTOS LOCALES Y REGIONALES
La reexcisión es mandatoria si está presente el DCIS o cancer invasivo en el margen quirúrgico.
Se considera el ganglio centinela como una práctica estandard en pacientes con axila clínicamente negativa, si el ganglio centinela es negativo o se evidencian micrometástasis o células tumorales aisladas no se realiza el vaciamiento.
La mastectomía profiláctica contralateral no demostró ventajas en la sobrevida.
La radioterapia local luego de la excisión del DCIS es considerada standard, y podría ser suprimida en pacientes añosas que presentan un DCIS de bao grado con márgenes claramente negativos. Para pacientes con cancer invasivo la radioterapia post-mastectomía es indica si hay 4 ó mas ganglios comprometidos, y ante compromiso de 1 á 3 ganglios se restringe a pacientes jóvenes con otros factores de mal pronóstico.
El panel consideró que usar acelerador lineal para toda la mama luego de tratamiento quirúrgico conservador es una opción aceptable para mujeres mayores de 60 años con factores pronósticos favorables, pero la radioterapia parcial está aún en estudio.
La terapia endócrina sin radioterapia podría considerarse en ancianas con tumores pequeños, axila (-) y RE(+).
TERAPIAS SISTÉMICAS ADYUVANTES
Terapia endócrina en premenopáusicas: tamoxifeno vs. tamoxifeno + supresión ovárica son tratamientos standard. Los inhibidores de la aromatasa están contraindicados. Si no se puede utilizar tamoxifenos, los inhibidores de la aromatasa se administraran con surpresión de la función ovárica. Verificar la función ovárica es importante en pacientes menores de 60 años que reciben inhibidores de la aromatasa.
Terapia endócrina en postmenopáusicas: los inhibidores de la aromatasa deben ser parte del tratamiento endócrino standard si RE(+) tenendo en cuenta que para ciertas pacientes el tamoxifeno es adecuado. La mayoría de los panelistas prefieren inhibidores de aromatasa como tratamiento de elección en pacientes con alto riesgo de recaída.
Terapia anti Her2: La duración del tratamiento de trastuzumab persiste siendo 1 año. La mayoría de los panelistas contemplarían el uso de trastuzumab cn terapias endócrinas sin quimioterapia aún en ausencia de evidencia clínica.
Quimioterapia adyuvante: terapia sistémica adyuvante en pacientes triple negativas se basa en la quimioterapia. Se da quimioterapia en pacientes con HER2(+). El resto de las pacientes con RE(+) Her2(-) es en donde tomar las decisiones es mas dificil. Aquellas mujeres con valores muy altos de RE se benefician poco con la quimioterapia con respecto a la endocrinoterapia.
Neoadyuvancia: se justifica pra aumentar la posibilidad e realizar cirugia conservadora de mama. El esquema usado debe incluir taxanos y antraciclinas y si el Her2(+) terapia antiHer2. La terapia endócrina neoadyuvante puede usarse con criterios similares en pacientes con RE fuertemente (+). En ese caso la duración del tratamiento es de 5 á 8 meses o hasta máxima respuesta tumoral.
PRESERVACIÓN DE LA FERTILIDAD
No hay al momento metódos standard de prevención de la fertilidad, la crioconservación y el retransplante de tejido ovárico son experimentales.
USO DE BIFOSFONATOS
No se utlizan de rutina en mujeres con huesos sanos recibiendo terapia endócrina adyuvante.
CANCER DE MAMA EN HOMBRES
El tamoxifeno es la terapia standard.
Theshold for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. A.Goldhirsch, JN Ingle, RD Gelber, AS Coates, B Thurlimann, HJ Senn & panel members. Annals of onclogy, advanced access published June 17, 2009.
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