Tumores neuroendocrinos, que hay que saber

Los tumores neuroendocrinos se originan en tejidos derivados de la cresta neural, el neuroectodermo y el endodermo. Son tumores extremadamente raros con una incidencia que varía de 7 a 13 casos por millón de hab/año, y la prevalencia es de 10 casos por millón de hab/año.

Estos tumores se caracterizan por expresar marcadores celulares neuroendocrinos (cromograninas, enolasa neuroespecífica, entre otros) y al microcroscopio evidenciar gránulos de secreción de núcleo denso (> 80 nm), pocas mitosis y núcleos uniformes. Generalmente son de crecimiento lento, pero algunos son agresivos y secretan sustancias a la circulación general que pueden producir síntomas. En general tienen gran densidad de receptores de somatostatina, que se utilizan para su localización y tratamiento.

Los lugares mas frecuentes de localización son la hipófisis, las paratiroides, los paraganglios, la médula adrenal y el páncreas endocrino; también se pude encontrar en el tracto gastrointestinal, el biliar, el respiratorio, el urogenital, el timo, las células c tiroides y la piel.

Desde el punto de vista clínico, los tumores neuroendocrinos pueden ser no funcionantes o funcionantes. Estos últimos pueden presentar manifestaciones debido a la secreción de productos hormonales, o dar lugar a un síndrome carcinoide.

El síndrome carcinoide se presenta aproximadamente en un 3 % de los pacientes, y cuando aparece debe sospecharse la presencia de metástasis hepáticas. Se caracteriza por la presencia de enrojecimiento cutáneo o flushing que puede ser espontáneo o precipitado por diferentes factores, como el stress físico y mental, las infecciones, el alcohol, ciertos medicamentos, la palpación del tumor, la defecación o ciertas comidas. Las manifestaciones digestivas están dadas por dolor abdominal, borborigmos y diarrea; y dentro de las respiratorias se encuentra el broncoespasmo. Pueden presentarse también lesiones cardíacas que afectan el lado derecho del corazón, causando estenosis y/o insuficiencia tricuspídea o pulmonar.

Estos tumores pueden ser esporádicos o estar asociados a trastornos familiares, entre los que se encuentran: la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1), el Von Hippel Lindau, la neurofibromatosis o enfermedad de Von Recklinghausen y la esclerosis tuberosa.

El marcador mas importante usado en el diagnóstico de los tumores neuroendocrinos es la determinación de 5-HIAA (ácido 5- hidroxiindolacético en orina de 24 h), si se obtiene un valor superior a los 25 mg/día, la sospecha de síndrome carcinoide es alta, la otra determinación más frecuentemente solicitada es la cromogranina A.

Mas allá de los marcadores para realizar el diagnóstico de certeza se debe realizar una biopsia, y generalmente completarla con un técnica que realiza el patógo que es la Inmunohistoquímica.

Ante el diagnóstico se deben realizar algunas pruebas para ver la extensión de la enfermedad en el cuerpo, entre ellas las mas usadas con la ecografía, la tomografía axial computada, la resonancia magnética nuclear y la gammagrafía metayodobencilguanidina (MIBG). Existen otras modalidades como la centellografía de receptor de somatostatina (octreoscan) y la tomografía de emisión de positrones, que han tenido un gran impacto en el tratamiento de estos tumores porque brindan información acerca del estadio de la enfermedad, permiten la visualización de tumores ocultos, y evalúan la posibilidad de elegir tratamiento con análogos de somatostatina. Lamentablemente ninguno de estos 3 últimos estudios se realiza en Bahia Blanca, por lo que los pacientes deben derivarse a centros de mayor complejidad, lo mas cercano en nuestra ciudad es en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

Una vez que se tiene el diagnóstico y la evaluación de la diseminación se debe implementar el tratamiento adecuado tanto para el tumor como para los síntomas que produce (síndrome carcinoide).

El tratamiento de elección es el tratamiento quirúrgico si no existe metástasis, pues son resistentes a la radioterapia. Respecto a la quimioterapia, no todos los tumores neuroendócrinos tienen la misma respuesta, por lo que cada caso debe evaluarse individualmente.

Las manifestaciones clínicas hiperserotoninérgicas mejoran con el uso de fármacos como la ciproheptadina, la clorpromazina ylos bloqueadores a adrenérgicos como la a metildopa. Los análogos de la somatostatina como el octreotide y el lanreotide que ha llegado hace poco al país y a nuestra ciudad también mejoran los síntomas serotoninérgicos, como la diarrea y el flushing en un 70 % de los pacientes. Se administran por vía subcutánea.

Cuando el tumor no es quirúrgico una alternativa es la terapia antiproliferativa: se ha empleado el interferón a (IFN-a) en dosis de 3-10 x 106 UI/día durante 3-7 días por semana. Este tratamiento está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía isquémica, arritmias, epilepsia, enfermedad psiquiátrica, enfermedad autoinmune y disfunción del tiroides.

Otro tratamiento para tener en cuenta, que no se hace en Bahia Blanca pero si en el Instituto Roffo de Buenos Aires entre otros lugares es el tratamiento con altas dosis de radionucleidos para receptores de péptidos, usando In ¹¹¹- DTPA Octreotide, es una modalidad útil en pacientes con tumores no resecables y que tengan un octreoscan positivo. Se puede lograr destrucción del tumor y mejoría considerable de los síntomas y del estado general del paciente.

Para aquellos pacientes con metástasis hepáticas se emplean 2 métodos: la quimioembolización y la embolización de la arteria hepática por ligadura. Otras técnicas ablativas incluyen la inyección percutánea de etanol, la criocirugía y la ablación por radiofrecuencia. Para ello se necesita un especialista en cirugía hepática y de vía biliar que evalúe cual es la mejor técnica para cada caso en particular.

El pronóstico de estos tumores depende del sitio y la extensión del tumor. Desde el punto de vista clínico la presencia del síndrome carcinoide es manifestación de una fase avanzada de la enfermedad.

La supervivencia en tumores resecables es del 50-65 % a los 5 años. Si existen metástasis hepáticas la supervivencia se reduce a un 33-36 %. Diferentes aspectos se relacionan con un peor pronóstico: tamaño mayor de 2 cm, presencia de invasión vascular o perineural infiltración de la cápsula pancreática, el número de mitosis, la atipia celular, el índice Ki-67 alto y la presencia de metástasis hepáticas o linfáticas. Otros factores relacionados con un peor pronóstico son la ausencia de proteínas receptoras de progesterona y la actividad proliferativa tumoral detectada por MIB-1. Son tantos los factores que influyen en el pronóstico que es dificil generalizar, por lo que cada paciente debe consultarlo con su oncólogo de cabecera.

Gemcitabine vs. 5FU en cancer de pancreas

En el tratamiento adyuvante de cancer de pancreas el 5FU provee una sobrevida global de alrededor de 23 meses, similar al gemcitabine.

En el ASCO 2009 se presentó un estudio que involucra 1088 pacientes que tuvieron una resección pancreatica R0 ó R1 por un adenocarcinoma de pancreas y que se randomizaron para recibir 5FU/LV o gemcitabine dentro de las ocho semanas postoperatorias. Los investigadores encontraron que ambos tratamientos son equivalentes en cuanto a respuesta a esperar aunque el gemcitabine tiene mejor perfil de toxicidad.

El tratamiento con 5FU/LV consistió en 20 mg/m2 de leucovorina + 5-FU 425 mg/m2 dados los dias 1 á 5 cada 28 días y el tratamiento con gemcitabine consistió en una infusión endovenosa de 1000 mg/m2 los dias 1, 8, y 15 cada 4 semanas por 6 meses.

www.medscape.com/viewarticle/704190

Avances en el tratamiento del cancer de via biliar

Se ha propuesto un tratamiento estándar de quimioterapia para el cáncer del tracto biliar inoperable, una combinación de gemcitabine y cisplatino. La recomendación se ha basado en los resultados que mostraron una mejor supervivencia en el mayor estudio hasta la fecha en pacientes con este cáncer poco frecuente pero difícil de tratar.

El cáncer del tracto biliar es un término colectivo, abarcando tanto la vesícula biliar y el conducto biliar, y es poco común. Afecta de 1 a 2 personas por 100.000. La cirugía es la única posibilidad para la cura a largo plazo y sólo aproximadamente el 5% a 10% de los pacientes sobrevive a los cinco años.

Por primera vez se ha observado una mejora de la supervivencia. Los resultados provienen del ensayo UK ABC-02l, Que consta de 410 pacientes con cáncer del tracto biliar inoperable, avanzado, o metastásico. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir la combinación de gemcitabine junto con cisplatino o gemcitabine sólo. El tratamiento inicial se continuó durante 3 meses y, en ausencia de progresión de la enfermedad, se repitió otros 3 meses.

La mediana de supervivencia con gemcitabine junto con cisplatino fue de 11,7 meses, en comparación con los 8,3 meses con gemcitabine sólo (P = ,002) y la combinación redujo el riesgo de muerte al 30%, también la supervivencia libre de progresión se redujo un 30%, y las imágenes mostraron que hubo una mejora en el control del tumor en el grupo tratado con la combinación. El beneficio se consiguió sin toxicidad clínica añadida clínicamente importante.

2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncologists (ASCO): Abstract 4503.

Cancer de ovario recaído, cuando tratar

En el 45º Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO), celebrado en Orlando (Florida, Estados Unidos), se presentó el ensayo OV05/EORTC 55955, diseñado para investigar el beneficio de la quimioterapia temprana en la enfermedad recidivada basándose exclusivamente en las concentraciones de CA-125, frente al tratamiento tras la aparición de los síntomas.

Es interesante saber que este estudio evidencia que las mujeres con cáncer de ovario recidivado sin síntomas, no se benefician en cuanto a la supervivencia con el tratamiento temprano basado exclusivamente en la elevación del marcador tumoral CA-125. Esta información es de suma importancia porque casi el 80% de las pacientes con enfermedad avanzada recidivarán tras la quimioterapia de primera línea, y la mayoría de ellas se beneficiarán con nuevos tratamientos de quimioterapia y el seguimiento de estas mujeres incluye la medición seriada del CA125 dado que pronostica la recaída de la enfermedad.

Se analizaron datos de 529 pacientes que fueron aleatorizadas bien para tratamiento inmediato basándose en la elevación de las concentraciones de CA-125 o para tratamiento retardado (tras la aparición de sintomatología).Se midieron las concentraciones de CA-125 cada 3 meses, si las concentraciones superaban el doble del valor normal, las pacientes eran aleatorizadas bien a tratamiento inmediato o continuaban con determinaciones anónimas de CA-125 y se retrasaba el tratamiento hasta la aparición de síntomas.

Las pacientes del grupo de tratamiento temprano comenzaron la quimioterapia de segunda línea 4,8 meses antes que el grupo de tratamiento retardado y la quimioterapia de tercera línea comenzó 4,6 meses más pronto en el grupo de tratamiento temprano.

Los resultados demostraron que la quimioterapia temprana no indujo un mayor tiempo de remisión. Las pacientes que recibieron más temprano la segunda línea de quimioterapia también recibieron antes la tercera línea de tratamiento, y estas pacientes tampoco se beneficiaron de una remisión más prolongada. No hubo ninguna diferencia en los resultados de supervivencia de los dos grupos”. El riesgo relativo fue 1,00 (p=0,98) y lo que también es notable es que el tratamiento temprano no mejoró la calidad de vida; en realidad, la empeoró.

El dilema es ahora si se justifica realizar seguimiento con CA-125, segun mi opinion, se debe seguir realizando el marcador porque si bien comenzar con el tratamiento antes de que aparezca enfermedad clínica no mejora la sobrevida si nos ayuda a estar mas atentos a la aparición de la misma.

American Society of Clinical Oncology (ASCO) 45th Annual Meeting: Abstract 1. Presented May 31, 2009.

Medscape Oncology

Bloqueo hormonal en cancer de prostata

En cancer de próstata localmente avanzado la combinación de radioterapia y supresón hormonal por mas de 2 años mejora la sobrevida.

Se publicó en la NEJM un trabajo de no inferioridad en pacientes con cancer de prostata localmente avanzado) que combina la radioterapia externa 3-D a una dosis de 70G mas la supresión hormonal. En una rama el bloqueo se realiza con un agente antiandrógeno (flutamida 750mg/d o bicalutamida 50mg/d) iniciado una semana antes del análogo de LHRH hasta cumplir 6 meses y en otra rama los pacientes asignados continuan con el mismo análogo LHRH sin el antiandrógeno luego de cumplir el bloqueo hormonal compto hasta cumplir 3 años de tratamiento.

483 hombres cumplieron con el tratamiento corto y 487 el largo. Luego de 6 años sucedieron 47 fallecimientos en la primera rama y 29 en la segunda, siendo la sobrevida a los 5 años de 19% y 15.2% respectivamente, con HR de 1.42. Los efectos adversos en ambos grupos incluyeron fatiga, disminución de la función sexual y flushing, no habiendo diferencias significativas en las mediciones de calidad de vida.

En conclusión, en este estudio la diferencia en sobrevida entre ambas ramas a 5 años fue modesta, pero impresionaria que el efecto en el tratamiento a largo plazo se mantiene por 10 años mientras que para aquellos que cumplieron solo 6 meses el efecto se habria disipado para ese momento. La recomendación seria entonces, para pacientes con enfermedad localmente avanzada (estadío T2c o mas avanzado libre de metástasis) con performance status 0 á 2 realizar tratamiento con radioterapia mas tratamiento hormonal por 3 años.

(ClinicalTrials.gov number, NCT00003026[ClinicalTrials.gov] .)

Duration of Androgen Suppression in the Treatment of Prostate Cancer.NEJMMichel Bolla, et.al.2009

Uso de morfina en enfermos con dolor

La morfina esta incluida en la lista de medicamentos esenciales de la OMS por su importancia en el tratamiento del dolor oncologico. Lamentablemente existe en el colectivo popular una gran asociación entre morfina y adicción o muerte que dificulta su uso en la practica diaria.

La morfina es un fármaco de vida media corta, agonista puro de receptores mu (significa que actúa en un lugar distinto que los analgesicos comunes) y no tiene techo analgésico (la dosis máxima depende del dolor de cada paciente). Esta situación lo coloca en el tercer escalón terapéutico de la OMS (en el primero estan los analgesicos comunes como el paracetamol, ibuprofeno, diclofenac y ketorolac y en el segundo los opioides débiles como la codeína y el dextropropoxifeno)

Se metaboliza en el higado por glucuronoconjugación en 2 metabolitos activos y se elimina por via renal. Su efecto dura entre 3 y 5 h.

Las indicaciones más frecuentes son:

• dolor crónico moderado a severo
• dolor agudo severo
• quemaduras, traumatismos, heridas, post-operatorios
• otros en cuidados paliativos (disnea, tos, diarrea)

Se puede administrar en forma oral como solución, de rápida acción con un efecto que dura aproximadamente 4 horas, en comprimidos de liberación retardada, endovenosa, rectal y subcutánea.

Las formas de liberación rápida (en solución, subcutánea o intravenosa) se indica para aliviar el dolor intenso que lo precise. Es útil para titular la dosis al inicio del tratamiento, es decir para llegar a la dosis exacta que calme el dolor que se trate, y como rescate en casos de episodios de dolor aislado durante el uso de morfina de liberación lenta.

Las vías de administración de elección en el domicilio son la oral y la subcutánea. Principalmente, se utiliza la via oral. Por vía sublingual, la morfina presenta una escasa absorción, por su

baja liposolubilidad, pero puede resultar de utilidad en pacientes con problemas de deglución en forma temporal. La vía subcutánea aventaja a la intravenosa por su mayor facilidad y comodidad de empleo, y por su menor riesgo de aplicación. Es la forma de elección cuando no es posible

la via oral. La vía rectal, poco utilizada, es una alternativa que considerar cuando la oral no es adecuada y no se desea pasar a la parenteral; es similar a la vía oral en la duración del efecto.

Efectos secundarios e interacciones

Las náuseas y los vómitos suelen aparecer al inicio del tratamiento y ceder en 2 o 3 días. En cambio, el estreñimiento, que es el efecto secundario más frecuente, es típico que no mejore con

el tiempo y debe prevenirse de forma sistemática. El efecto secundario más grave es la neurotoxicidad inducida por opioides que se evidencia como somnoliencia, alucinaciones visuales, delirio, mioclonias, hiperalgesia, entre otros .

Es por esto que el médico que indica debe conocer la medicación que toma el paciente para evaluar la interacción con otros medicamentos de acción central como los antidepresivos, antipsicoticos y mediación sedante.

Otros efectos adversos son el prurito, la retención urinaria, visión borrosa, sequedad bucal, galactorrea (secreción de leche por pezones) y amenorrea.

Genera dependencia física por lo que no se debe suspender abrutamente su administración, sino de forma gradual supervisado siempre por personal personalizado.

Generalmente la dosis inicial es de 10mg c/4hs. Si no ha recibido tratamiento analgésico previo, es mayor de 65 años, sufre de caquexia o tiene insuficiencia renal se recomienda iniciar con 5 mg c/4hs. En la práctica se recomienda en ambos casos doblar la dosis al acostarse para omitir la dosis de madrugada. Es importante dejar pautada la dosis de rescate para el dolor irruptivo, que será igual a la dosis de inicio 10 o 5 mg, según el caso. La dosis de rescate puede darse hasta una vez cada hora y si son necesarios más de 3 rescates al día, se debe hablar con el profesional para evaluar la posibilidad de aumentar la dosis diaria total (DDT) un 30 a un 50%.

El dolor se considera controlado cuando el basal, medido con una escala visual analógica donde 1 es el menor dolor y 10 el mayor dolor nunca sentido, es menor o igual a 3 durante más de 48-72h, o si bien existen menos de 3 episodios de dolor diarios, más de 2 días seguidos y con dolor durante las crisis no mayor de 7 sobre 10.

Texto basado en: JANO 6-12 DE JULIO 2007. N,A 1,659 (pag 35 á 39) - www.doyma.es/jano

Tamoxifeno y Antidepresivos

El tamoxifeno es una droga que se utiliza en el cancer de mama hormonosensible tanto en adyuvancia como en metastasico, y se comercializa en comprimidos. Para que sea activa en el cuerpo se metaboliza en una enzima hepática llamada CYO2D6 para convertirse en endoxifeno, que es la droga que finalmente es activa contra la enfermedad.

Se ha descubierto que los antidepresivos que actuan a nivel de CYO2D6 disminuyen la eficacia del tamoxifeno comprometiendo su efectividad. Entre ellos los inhibidores de la recaptación de serotonina como la Fluoxetina, la Paroxetina y la Sertralina.

En el tratamiento adyuvante se ha visto que a los 2 años de utilizar ambas drogas (tamoxifeno y antidepresivos que inhiben la recaptación de serotonina)el riesgo promedio de recaída es de 14%, y para las que solo usan el tamoxifeno es de 7.5%

Es importante de conocer porque los oncologos y paliativistas suelen prescribir antidepresivos para manejar los episodios de flushing secundarios al tratamiento con Tamoxifeno. La Venlafaxina no interfiere con el tamoxifeno por lo que la convertiría en el antiepresivo de eleción para esta complicación tan frecuente.

ASCO Daily cancer news -Trabajo presentado el 30 de mayo en ASCO 2009